By. Rhezha Hussein, S.Pd.
M.Si.
Toksikologi adalah ilmu pengetahuan yang
mempelajari efek merugikan dari bahan kimia terhadap organisme hidup. Potensi
efek merugikan yang ditimbulkan oleh bahan kimia di lingkungan sangat beragam
dan bervariasi sehingga ahli toksikologi mempunyai spesialis kerja bidang
tertentu.
Toksikologi lingkungan adalah suatu studi yang
mempelajari efek dari bahan polutan terhadap kehidupan dan pengaruhnya terhadap
ekosistem yang digunakan untuk mengevaluasi kaitan antara manusia dengan
polutan yang ada di lingkungan.
Pencegahan
keracunan memerlukan perhitungan dari :
- Toxicity
: deskripsi dan kuantifikasi sifat-sifat toksis zat kimia
- Hazard
: kemungkinan zat kimia untuk menimbulkan cidera
- Risk :
besarnya kemungkinan zat kimia menimbulkan karacunan
- Safety
: keamanan
B.
Klasifikasi Bahan Toksikan
Bahan toksik
dapat diklasifikasikan berdasarkan :
- Organ
tujuan : ginjal, hati, system hematopoitik, dll
- Penggunaan
: peptisida, pelarut, food additive, dll
- Sumber
: tumbuhan dan hewan
- Efek
yang ditimbulkan : kanker, mutasi, dll
- Bentuk
fisik : gas, cair, debu, dll
- Label
kegunaan : bahan peledak, oksidator, dll
- Susunan
kimia : amino aromatis, halogen, hidrokarbon, dll
- Potensi
racun : organofosfat, lebih toksik daripada karbamat
Untuk dapat
diterima dalam spektrum agen toksik, suatu bahan tidak hanya ditinjau dari satu
macam klasifiksi saja, tetapi dapat pula ditinjau dari beberapa kombinasi dan
beberapa faktor lain. Klasifikasi bahan toksik dapat dibagi secara kimiawi,
biologi dan karakteristik paparan yang bermanfaat untuk pengobatan.
C.
Karakteristik Paparan
Efek
merugikan/ toksik pada sistem biologis dapat disebabkan oleh bahan kimia yang
mengalami biotransformasi dan dosis serta susunannya cocok untuk menimbulkan
keadaan toksik
Respon
terhadap bahan toksik tersebut antara lain tergantung kepada sifat fisik dan
kimia, situasi paparan, kerentanan sistem biologis, sehingga bila ingin
mengklasifiksikan toksisitas suatu bahan harus mengetahui macam efek yang
timbul dan dosis yang dibutuhkan serta keterangan mengenai paparan dan
sasarannya.
Perbandingan
dosis lethal suatu bahan polutan dan perbedaan jalan masuk dari paparan sangat
bermanfaat berkaitan dengan absorbsinya. Suatu bahan polutan dapat diberikan
dalam dosis yang sama tetapi cara masuknya berbeda. Misalnya bahan polutan
pertama melalui intravena, sedangkan bahan lainnya melalui oral, maka dapat
diperkirakan bahwa bahan polutan yang masuk melalui intravena memberi reaksi
cepat dan segera. Sebaliknya bila dosis yang diberikan berbeda maka dapat
diperkirakan absorbsinya berbeda pula, misalnya suatu bahan masuk kulit
dengan dosis lebih tinggi sedangkan lainnya melalui mulut dengan
dosis yang lebih rendah maka, dapat diperkirakan kulit lebih tahan terhadap
racun sehingga suatu bahan polutan untuk dapat diserap melalui kulit diperlukan
dosis tinggi.
Efek toksik
didalam tubuh tergantung pada :
- Reaksi
alergi
Alergi
adalah reaksi yang merugikan yang disebabkan oleh bahan kimia atau toksikan
karena peka terhadap bahan tersebut. Kondisi alergi sering disebut sebagai “
hipersensitif “, sedangkan reaksi alergi atau reaksi kepekaannya dapat dipakai
untuk menjelaskan paparan bahan polutan yang menghasilkan efek toksik. Reaksi
alergi timbul pada dosis yang rendah sehingga kurve dosis responnya jarang
ditemukan.
- Reaksi
ideosinkrasi
Merupakan
reaksi abnormal secara genetis akibat adanya bahan kimia atau bahan polutan.
- Toksisitas
cepat dan lambat
Toksisitas
cepat merupakan manifestasi yang segera timbul setelah pemberian bahan kimia
atau polutan. Sedangkan toksisitas lambat merupakan manifestasi yang timbul
akibat bahan kimia atau toksikan selang beberapa waktu dari waktu timbul
pemberian.
- Toksisitas
setempat dan sistemik
Perbedaan
efek toksik dapat didasarkan pada lokasi manifestasinya. Efek setempat
didasarkan pada tempat terjadinya yaitu pada lokasi kontak yang pertama kali
antara sistem biologi dan bahan toksikan. Efek sistemik terjadi pada jalan
masuk toksikan kemudian bahan toksikan diserap, dan didistribusi hingga tiba
pada beberapa tempat. Target utama efek toksisitas sistemik adalah sistem
syaraf pusat kemudian sistem sirkulasi dan sistem hematopoitik, organ viseral
dan kulit, sedangkan otot dan tulang merupakan target yang paling belakangan.
Respon
toksik tergantung pada :
- Sifat
kimia dan fisik dari bahan tersebut
- Situasi
pemaparan
- Kerentanan
sistem biologis dari subyek
Faktor utama
yang mempengaruhi toksisitas adalah :
- Jalur
masuk ke dalam tubuh
Jalur masuk
ke dalam tubuh suatu polutan yang toksik, umumnya melalui saluran pencernaan
makanan, saluran pernafasan, kulit, dan jalur lainnya. Jalur lain tersebut
diantaranya daalah intra muskuler, intra dermal, dan sub kutan. Jalan masuk
yang berbeda ini akan mempengaruhi toksisitas bahan polutan. Bahan paparan yang
berasal dari industri biasanya masuk ke dalam tubuh melalui kulit dan terhirup,
sedangkan kejadian “keracunan” biasanya melalui proses tertelan.
- Jangka
waktu dan frekuensi paparan
- Akut :
pemaparan bahan kimia selama kurang dari 24 jam
- Sub
akut : pemaparan berulang terhadap suatu bahan kimia untuk jangka waktu 1
bulan atau kurang
- Subkronik
: pemaparan berulang terhadap suatu bahan kimia untuk jangka waktu 3 bulan
- Kronik
: pemaparan berulang terhadap bahan kimia untuk jangka waktu lebih dari 3
bulan
Pada
beberapa bahan polutan, efek toksik yang timbul dari paparan pertama sangat berbeda
bila dibandingkan dengan efek toksik yang dihasilkan oleh paparan ulangannya.
Bahan polutan benzena pada peran pertama akan merusak sistem syaraf pusat
sedangkan paparan ulangannya akan dapat menyebabkan leukemia.
Penurunan
dosis akan mengurangi efek yang timbul. Suatu bahan polutan apabila diberikan
beberapa jam atau beberapa hari dengan dosis penuh akan menghasilkan beberapa
efek. Apabila dosis yang diberikan hanya separohnya maka efek yang terjadi juga
akan menurun setengahnya, terlebih lagi apabila dosis yang diberikan hanya
sepersepuluhnya maka tidak akan menimbulkan efek. Efek toksik yang timbul tidak
hanya tergantung pada frekuensi pemberian dengan dosis berbeda saja tetapi
mungkun juga tergantung pada durasi paparannya. Efek kronis dapat terjadi
apabila bahan kimia terakumulasi dalam sistem biologi. Efek toksik pada kondisi
kronis bersifat irreversibel. Hal tersebut terjadi karena sistem biologi tidak
mempunyai cukup waktu untuk pulih akibat paparan terus-menerus dari bahan toks
D.
Interaksi Bahan Kimia
Interaksi
bahan kimia terjadi melalui mekanisme :
1).
Perubahan dalam absorbsi
- Absorbsi
toksikan dalam tubuh manusia
Tempat
penyerapan utama bagi toksikan adalah saluran pencernaan, paru dan kulit. Dalam
studi toksikologi sering juga diberikan melalui jalur khusus yaitu melalui
injeksi intraperitoneal, intramuskuler dan sub kutan.
- Absorbsi
toksikan pada saluran pencernaan
Saluran
pencernaan merupakan jalur penting dalam absorbsi toksikan. Beberapa toksikan
di lingkungan masuk melalui rantai makanan, kecuali zat yang kaustik atau
nsangat iritan pada saluran pencernaan. Sebagian besar dari toksikan tidak
menimbulkan efek toksik kecuali kalau mereka diserap. Absorbsi dapat terjadi di
seluruh saluran pencernaan, mulut dan rectum umumnya tidak begitu penting bagi
absorbsi toksikan di lingkungan.
Lambung
merupakan tempat penyerapan yang baik untuk asam lemah dengan bentuk non ion
yang larut dalam lemak, sebaliknya basa lemah yang sangat mengion dan tidak
larut dalam lemak tidak akan mudah diserap di lambung, umumnya akan diserap di
usus. Akibatnya basa organik akan lebih banyak diserap di usus daripada di
lambung.
- Absorbsi
toksikan pada paru
Toksikan
yang di absorbsi oleh paru biasanya berupa gas seperti : carbon monoksida,
nitrogen dioksida, dan sulfur dioksida serta aerosol. Tempat penimbunan aerosol
ditentukan ukuran partikelnya.
Partikel
ukuran 5 mm atau lebih besar biasanya ditimbun pada daerah nasopharyngeal.
Partikel di daerah ini dapat dihilangkan saat pembersihan hidung atau saat
bersin. Partikel yang larut akan dilarutkan dalam mucus dan dibawa ke pharynx
taau diserap epitel masuk ke darah.
Partikel
dengan ukuran 2 s/d 5 mm ditimbun pada darah tracheabroncheoli paru, tempat ia
akan dibersihkan oleh pergerakan cilia saluran pernafasan. Laju pergerakan
cilia pada mucus bervariasi menurut bagian saluran pernafasan dan merupakan
mekanisme penghilangan yang cepat dan efisien.
- Absorbsi
toksikan pada kulit
Umumnya
kulit relatif impermeabel, karenanya merupakan pelindung yang baik untuk mempertahankan
fungsi kulit manusia dari lingkungannya. Meskipun demikian beberapa zat kimia
dapat diserap lewat kulit dalam jumlah yang cukup banyak sehingga menimbulkan
efek sistemik. Contoh : insektisida dapat menyebabkan kematian pada petani
setelah diabsorbsi melalui kulit.
2).
Pengikatan protein
Protein
plasma dapat mengikat senyawa asing dan beberapa komponen fisiologik normal
dalam tubuh. Peningkatan bahan kimia pada protein plasma mempunyai arti penting
dalam toksikologi karena beberapa reaksi racun dapat dihasilkan jika agen
dipindahkan dari protein plasma.
3).
Biotransformasi atau ekskresi dari zat toksik
Fase
Biotransformasi
Reaksi enzym
dalam biotransformasi ada 2 type yaitu reaksi phase I dan phase II
Phase I :
Yang termasuk reaksi ini adalah oksidasi, reduksi dan hidrolisis.
Umumnya
reaksi phase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel
Menjadi
lebih bersifat hidrophilik (mudah larut dalam air daripada
Bahan
asalnya)
Phase II :
Terdiri dari reaksi sintesi dan konjugasi.
Reaksi phase
II ini merupakan proses biosintesis yang mengubah
Bahan asing
atau metabolit dari phase I membuat ikatan kovalen
Dengan
molekul endogen menjadi konjugat.
v
Reaksi enzymatik phase I
a).
Karakteristik enzym mikrosomal phase I
Phase I
merupakan jalur biotransformasi yang predominan
b).
Cytokrom P-450
Sistem enzym
yang paling penting pada phase I adalah cytokrom P-450 yang mengandung
monooksigenase
v
Reaksi enzymatik phase II
Reaksi
biotransformasi pada phase II ini merupakan reaksi biosintesis sehingga
membutuhkan energi, hal ini dilakukan dengan aktivasi kofaktor.
a).
Glukoronosyltransferase
Glukorodinasi
merupakan salah satu dari proses konjugasi pada phase II, yang mengubah bahan
eksogen dan endogen menjadi bahan yang lebih larut dalam air dan metabolitnya
diekskresi lewat urine atau empedu
b).
Sulfotransferase
Reaksi
konjugasi yang penting untuk kelompok hydroksil adalah sulfasion dikatalisis
oleh sulfotransferase, enzym ini ditemukan di liver, ginjal, usus, paru dan
fungsi primernya mentransfer sulfat anorganik pada grup hydroksil pada phenol
dan aliphatic alkhohol.
c).
Methylasi
Reaksi
konjugasinya menurunkan kelarutan bahan kimia terhadap air dan atau memperbaiki
kemampuan untuk berperan dalam reaksi konjugasi yang lain.
d).
Konjugasi asam amino
Reaksi yang
penting untuk xenobiotik yang mengandung asam karboxyl adalah konjugasi dengan
asam amino membentuk ikatan amide (peptide) antara kelompok asam karboxylik
dari xenobiotik dan kelompok asam amino.
q
Faktor – faktor yang mempengaruhi biotransformasi dari bahan asing
Faktor
penting yang mengontrol jalannya reaksi enzymatic dari bahan asing adalah
konsentrasinya dalam pusat aktivitas dari enzym. Konsentrasi ini tergantung
pada “Lipophilicity, Protein binding, Doses, and Rouse administration”.
Lopophilicity penting karena dapat mengatur banyaknya absorbsi bahan xenobiotik
dari jalan masuknya (kulit, usus, paru). Bahan kimia yang bersifat lipophilik
lebih mudah di absorbsi dalam darah, sedangkan bahan yang larut dalam air
kurang cepat diserap.
- Variable
dari host yang mempengaruhi biotransformasi xenobiotik
Beberapa
kondisi fisiologi, pharmakologik dan faktor-faktor lingkungan yang mempengaruhi
proses biotransformasi xenobiotik yaitu : species, strain, umur, sex
“time of day”, enzym induksi, enzym penghambat, status gazi dan status
penyakit.
- Induksi
dari enzym-enzym biotransformasi
Proses
induksi enzym adalah proses di mana terjadi peningkatan aktifitas yang
diakibatkan peningkatan kecepatan sintesis dari enzym biotransformasi paparan
bahan kimia tertentu dapat juga menginduksi enzym-enzym tersebut.
- Inhibisi
(penghambatan) enzym biotransformasi
Penghambat
metabolisme xenobiotik adalah beberapa faktor yang didapat baik endogen dan
eksogen yang menurunkan kemampuan enzym untuk metabolisme bahan asing.
- Variasi
species, strain, genetic
Variasi
biotransformasi diantara species digolongkan menjadi perbedaan qualitatif dan
quantitatif. Perbedaan kualitatif menyangkut rute metabolik yang diakibatkan
oleh kelainan dari species atau adanya reaksi ginjal dari species.
Yang
termasuk pada perbedaan kualitatif adalah :
- a.
Kelainan enzym pada species tertentu
b. Reaksi
species yang unik
- c.
Evolutionary
- Beberapa
aspek genetic
Perbedaan
kualitatif ini predominan pada reaksi phase II.
Sedangkan
yang termasuk perbedaan kuantitatif adalah :
a)Perbedaan
konsentrasi enzyme
b)
Perbedaan isonzym cytokrom P-450
c)Perbedaan
reaksi region spesifik
d)
Genetika
Predominan
pada reaksi phase I
- Perbedaan
seks pada biotransformasi
Perbedaan
respon toksikologi dan farmakologi antara tikus betina dan jantan pernah
diteliti. Pada pemberian Phenobarbital dengan dosis yang sama, tikus betina
tidur lebih lama daripada yang jantan.
- Efek
umur pada biotransformasi
Fetus atau bayi
yang baru lahir menunjukkan kemampuan yang terbatas untuk
biotransformasixenobiotik sehingga kemungkinan terjadinya keracunan lebih
meningkat pada binatang percobaan yang lebih muda.
- Efek
dari diet terhadap biotransformasi
Status
nutrisi penting dalam mempengaruhi biotransformasi. Defisiensi mineral misalnya
Ca, Cu, Fe, Mg, dan Zn menurunkan reaksi oksidasi maupun reaksi dari cytokrom
P-450.
- Efek
kelainan hepar (hepatic injury) terhadap biotransformasi
Karena hepar
merupakan tempat utama dari biotransformasi xenobiotik maka penyakit-penyakit
yang mempengaruhi fungsi normal dari hepar dapat pula mempengaruhi proses
biotransformasi, begitu pul dengan bahan kimia yang menginduksi gangguan liver
(hepar) akanmenurunkan biotransformasi.
- Interaksi
farmakologi dan toksikologi :
-
Efek aditif : suatu situasi dimana efek gabungan dan 2 bahan kimia sama dengan
jumlah dari efek masing-masing bahan bila diberikan sendiri-sendiri (2+3=5).
-
ek sinergistik : situasi dimana efek gabungan dari 2 bahan kimia jauh melampaui
penjumlahan dari tiap 2 bahan kimia bila diberikan sendiri-sendiri (2+3=20)
-
Potensiasi : keadaan dimana suatu senyawa kimia tidak mempunyai efek toksik
terhadap sitem atau organ tertentu, namun bila ditambahkan ke bahan kimia lain
akan membuat yang terakhir menjadi lebih toksik (0+2=10)
-
Antagonisme : situasi dimana 2 bahan kimia diberikan bersamaan efeknya saling
mempengaruhi atau satu bahan kimia mempengaruhi bahan kimia yang lainnya
(4+6=8)
E.
Distribusi dan Ekskresi Toksikan
Setelah
toksikan memasuki darah didistribusi dengan cepat keseluruh tubuh maka laju
distribusi diteruskan menuju ke setiap organ tubuh. Mudah tidaknya zat kimia
melewati dinding kapiler dan membrane sel dari suatu jaringan ditentukan oleh
aliran darah ke organ tersebut.
Bagian tubuh
yang berhubungan dengan distribusi toksikan :
- Hati
dan ginjal
Kedua organ
ini memiliki kapasitas yang lebih tinggi dalam mengikat bahan kimia, sehingga
bahan kimia lebih banyak terkonsentrasi pada organ ini jika dibandingkan dengan
organ lainnya. Hal ini berhubungan dengan fungsi kedua organ ini dalam
mengeliminasi toksikan dalam tubuh. Ginjal dan hati mempunyai kemampuan untuk
mengeluarkan toksikan. Organ hati cukup tinggi kapasitasnya dalam proses
biotransformasi toksikan.
- Lemak
Jaringan
lemak merupakan tempat penyimpanan yang baik bagi zat yang larut dalam lemak
seperti chlordane, DDT, polychlorinated biphenyl dan polybrominated biphenyl.
Zat ini disimpan dalam jaringan lemak dengan pelarut yang sederhana dalam lemak
netral. Lemak netral ini kira-kira 50 % danberat badan pada orang yang gemuk
dan 20 % dari orang yang kurus. Toksikan yang daya larutnya tinggi dalam lemak
memungkinkan konsentrasinya rendah dalam target organ, sehingga dapat dianggap
sebagai mekanisme perlindungan. Toksisitas zat tersebut pada orang yang gemuk
menjadi lebih rendah jika disbanding dengan orang yang kurus.
- Tulang
Tulang dapat
berfungsi sebagai tempat penyimpanan untuk senyawa seperti Flouride, Pb dan
strontium. Untuk beberapa toksikan tulang merupakan tempat penyimpanan utama,
contohnya 90 % dari Pb tubuh ditemukan pada skeleton. Penyimpanan toksikan pada
tulang dapat atau tidak ,mengakibatkan kerusakan. Contoh : Pb tidak toksik pada
tulang, tetapi penyimpanan Fluoride dalam tulang dapat menunjukkan efek kronik
(skeletal fluorosis).
Toksikan
dapat dieliminasi dari tubuh melalui beberapa rute. Ginjal merupakan organ
penting untuk mengeluarkan racun. Beberap xenobiotik diubah terlebih dahulu
menjadi bahan yang larut dalam air sebelum dikeluarkan dalam tubuh.
Rute lain
yang menjadi lintasan utama untuk beberapa senyawa tertentu diantaranya : hati
dan sistem empedu, penting dalam ekskresi seperti DDT dan Pb ; paru dalam
ekskresi gas seperti CO. Toksikan yang dikeluarkan dari tubuh dapat ditemukan
pada keringat, air mata dan air susu ibu (ASI).
- Ekskresi
urine
Ginjal
merupakan organ yang sangat efisien dalam mengeliminasi toksikan dari tubuh.
Senyawa toksik dikeluarkan melalui urine oleh mekanisme yang sama seperti pada
saat ginjal membuang hasil metabolit dari tubuh.
- Ekskresi
empedu
Hati
berperan penting dalam menghilangkan bahan toksik dari darah setelah diabsorbsi
pada saluran pencernaan, sehingga akan dapat dicegah distribusi bahan toksik
tersebut ke bagian lain dari tubuh.
- Rute
ekskresi yang lain
Toksikan
dapat juga dikeluarakan dari tubuh melalui paru, saluran pencernaan, cairan
cerebrospinal, air susu, keringat dan air liur. Zat yang berbentuk gas pada
kondisi suhu badan dan “volatile liquids” dapat diekskresi melalui paru. Jumlah
cairan yang dapat dikeluarkan melalui paru berhubungan dengan tekanan uap air.
Ekskresi toksikan melalui paru ini terjadi secara difusi sederhana. Gas yang
kelarutannya rendah dalam darah dengan cepat diekskresi sebaliknya yang tinggi kelarutannya
seperti chloroform akan sangat lambat diekskresi melalui paru.
F.
Dose Response Relationship (Hubungan Dosis Respon)
Pengertian
dose respons dalam toksikologi adalah proporsi dari sebuah
populasi
yang terpapar dengan suatu bahan dan akan mengalami respon
spesifik
pada dosis,interval,waktu dan pemaparan tertentu.
LD 50
merupakan dosis tunggal derivat suatu bahan tertentu pada uji
toksisitas
yang pada kondisi tertentu pula dapat menyebabkan
kematian 50
% dari populasi uji (hewan percobaan).
Nilai ld 50
tidak ekuivalen dengan toksisitas tapi nilai ini dapat di
Interpretasikan
dalam nilai TD(toxic dose)Dan ED (effectife dose).
Adalah
dosis dari suatu bahan yang dipaparkan pada suatu
suatu
populasi dan pada tingkat dosis tersebut sudah dapat
mengakibatkan
kerusakan pada jaringan tubuh hewan percoba
